A série se passa em New Townsville (Tokyo City na versão japonesa original). Para impedir um desastre ecológico, o filho do Professor Utonium, Ken Kitzawa Utonium, usa o Chemical Z, uma nova forma da substância original do Professor, o Chemical X, para destruir uma geleira gigante. No entanto, o impacto do Chemical Z faz com que vários raios de luz pretos e brancos apareçam nos céus acima de New Townsville. Três garotas comuns, Momoko, Miyako e Kaoru, são engolfadas por luzes brancas e se tornam Hyper Blossom, Rolling Bubbles e Powered Buttercup, respectivamente. No entanto, as inúmeras luzes pretas fazem com que outros se voltem para o lado do mal, então as Powerpuff Girls Z devem usar seus superpoderes para proteger New Townsville de vilões como Mojo Jojo, Him, Fuzzy Lumpkins, entre outros.